El investigador ha creado ratones con 100.000 neuronas humanas en el cerebro para acelerar la búsqueda de fármacos contra la demencia
El biólogo Bart De Strooper, uno de los mayores expertos mundiales en la demencia, hace un pronóstico sombrío. Si la humanidad no consigue pronto, muy pronto, un tratamiento eficaz contra el alzhéimer, el futuro será catastrófico. Un consorcio internacional ha calculado que el número de personas con demencia se triplicará en el próximo cuarto de siglo, superando los 150 millones. “¿Quién cuidará de ellas?”, se pregunta De Strooper, nacido en la localidad belga de Tielt hace 64 años.
El psiquiatra alemán Alois Alzheimer describió el primer caso de la enfermedad que lleva su nombre en 1906. Más de un siglo después, la comunidad científica sigue sin entender los mecanismos exactos de las demencias. Hace casi tres décadas, De Strooper descubrió una especie de tijeras moleculares que dan lugar al amiloide, la sustancia proteica que se acumula en el cerebro y ha sido históricamente acusada de provocar el alzhéimer. El científico belga, del Centro para la Investigación del Cerebro y sus Enfermedades de Lovaina, defiende que el amiloide es más bien un desencadenante, que causa una reacción inflamatoria en las células cerebrales. Una vez iniciada, esa reacción es imparable, por eso los nuevos fármacos que eliminan el amiloide no consiguen impedir la demencia, según argumenta el biólogo.
El laboratorio de De Strooper acaba de crear ratones con 100.000 neuronas humanas incrustadas en su cerebro, con el fin de iluminar los enigmas de la enfermedad. A sus 64 años, el investigador se pega carreras de 15 kilómetros, pero recalca que el deporte no es milagroso: dos de cada tres casos de alzhéimer dependen de la lotería genética, explica durante una visita a Madrid para participar en una conferencia organizada por la Fundación Ramón Areces y la editorial Springer Nature.
Pregunta. Obviamente sus ratones con 100.000 neuronas humanas no tendrán mirada humana.
Respuesta. No, en absoluto. La gente fantasea, pero estos ratones, básicamente, parecen normales. Un cerebro humano tiene alrededor de 100.000 millones de neuronas, así que 100.000 células no forman nada que se acerque siquiera.
P. Pero un ratón solamente tiene 70 millones de neuronas en su cerebro. Ahí sí que 100.000 neuronas humanas ya son algo.
R. Sí, pero pensemos en un país de 70 millones de personas y una ciudad pequeña de 100.000 habitantes. No tiene un gran impacto. Algunas se integran en el cerebro, pero simplemente actúan como neuronas de ratón. Otras neuronas humanas forman una pequeña agrupación, un poco aislada del resto del cerebro. Es como si preparas una red de computadoras y todas son de Apple, pero añades otra de Hewlett Packard en medio. El resultado será el mismo, no es nada espectacular. Pero la ciencia que podemos hacer sí es espectacular, porque en esos ratones creamos placas de amiloide, como en el alzhéimer. Las neuronas de ratón no reaccionan mucho, pero las humanas desarrollan toda la patología del alzhéimer hasta que mueren. Es un modelo fantástico. El problema es que el cerebro de un ratón es así [hace el gesto de coger un guisante con dos dedos] y el de un humano es así [usa las dos manos para levantar un cerebro imaginario]. No es un modelo perfecto, por supuesto. El campo del cáncer va décadas por delante de nosotros, porque recibe mucha más financiación. Tienen fármacos específicos contra esta necroptosis [la muerte celular con inflamación] y los estamos probando en nuestros ratones.
P. ¿Funcionan?
R. Lo sabremos dentro de un año. Tenemos que esperar y luego abriremos su cerebro. Si funcionan, probablemente darán lugar a un tratamiento oral, una pastilla. Es importante que la gente se dé cuenta de la complejidad: tenemos fármacos para eliminar el amiloide y luego tenemos otro medicamento con el potencial de proteger las neuronas que están muriendo. La gran pregunta es: ¿Será suficiente? Tenemos un estudio preliminar que muestra un ligero efecto a la hora de mantener la memoria en estos ratones. No es espectacular, pero un ligero efecto es una buena noticia.
La regulación para experimentar con ratones es ridícula, deberíamos reflexionar
P. ¿Cree que habría que introducir neuronas humanas en monos?
R. Buena pregunta. Cuando hablamos de experimentación animal, parece que todos los animales fueran iguales y no nos importaran. Los ratones ya tienen una regulación estricta, que es ridícula si la pones en perspectiva. Si un restaurante tiene ratones en el sótano, los matan y a nadie le importa. En cambio, cuando hacemos un experimento con un ratón, minimizando el sufrimiento, tenemos que hacer un montón de papeleo. Deberíamos reflexionar sobre esta regulación. Los monos están más cerca de los humanos y creo que la legislación debería ser más rigurosa. Hoy en día creo que puedo resolver la mayoría de mis preguntas con este ratón humanizado, así que no voy a usar monos. Pero en otro tipo de experimentos necesitaremos usar monos. Si no es en Europa, tendrá que ser fuera de Europa.
P. ¿Qué tipo de experimentos?
R. Bueno, hemos desarrollado un oligonucleótido antisentido [una especie de tirita genética] para tratar una mutación específica del alzhéimer. Funciona en células de los pacientes en el laboratorio y tenemos indicios de que funciona en nuestro ratón. Pero no podemos inyectar estos oligonucleótidos en un ser humano sin una prueba intermedia en monos.
P. ¿Tendrán que hacerlo en China?
R. Todavía hay experimentos con monos en Europa, así que espero que podamos hacerlos aquí. Ese es el dilema. Si los haces en Europa, tú determinas las condiciones. Sin embargo, si los prohíbes aquí, se seguirán haciendo en China, Japón o Estados Unidos, y tú ya no tendrás voz al respecto. Y si encuentran un medicamento contra el alzhéimer en Estados Unidos o China, gracias a experimentos con animales que tú has prohibido, ¡qué hipocresía sería permitir que esos fármacos lleguen a Europa para tratar a nuestros pacientes con alzhéimer! El argumento de los animalistas es que ya no necesitamos experimentos con animales. No hay nada más lejos de la verdad. Un día hablé en la radio y recibí una oleada de odio en las redes sociales, me decían que era totalmente inmoral lo que hacía y que debería realizar los experimentos con mis hijos. Me pregunto qué hacen cuando el dueño de un restaurante mata un ratón. Eran ataques completamente fuera de lugar.
Puede llegar el día en que sea posible hacer trasplantes de neuronas en personas con demencia
P. Seguramente ya habrá científicos en China pensando en poner neuronas humanas en el cerebro de un mono.
R. Puede ser, pero no es tan fácil. Y además nosotros inyectamos neuronas humanas en ratones para acercarlos a los humanos. El cerebro de los monos ya es mucho más similar al humano, no veo razón para humanizarlo, teniendo en cuenta las dificultades. No creo que lo hagan. Nosotros hacemos estos experimentos para entender la enfermedad. Y ya han cambiado mi forma de pensar. Puede llegar el día en que sea posible hacer trasplantes de neuronas en personas con demencia. Una vez que tienes demencia, es demasiado tarde para curar tus neuronas, pero, si consigues reemplazar algunas de las que han desaparecido, quizá podrías restaurar tus capacidades cognitivas. Eso es lo que hemos visto en ratones.
P. ¿Un trasplante de neuronas de otra persona?
R. No, de ti mismo. Coges células de la piel o de la sangre, generas a partir de ellas células madre [capaces de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo], las induces para que sean precursoras de las neuronas y las trasplantas al cerebro. Allí crecen, hacen conexiones y restauran los circuitos y el pensamiento. Esa es la teoría. En el párkinson ya hay experimentos clínicos en marcha: trasplantes de neuronas en la sustancia negra [una región del tallo cerebral implicada en el párkinson]. Nunca pensé que sería posible en el alzhéimer, porque es una enfermedad difusa, mientras que el párkinson tiene un objetivo muy específico para restaurar. Sin embargo, ahora se ha demostrado que estas neuronas pueden integrarse en el circuito cerebral, especialmente con los experimentos de mi colega Pierre Vanderhaeghen. Teóricamente es posible tratar a los pacientes con sus propias neuronas. Podrías trasplantar tus propias neuronas a tu cerebro.
P. El nombre técnico de sus animales es quimera de humano-ratón. Las quimeras eran monstruos de la mitología. ¿Qué le diría a la gente que cree que usted está creando monstruos?
R. Les pediría que observen lo que hacemos. Esto no es Frankenstein, simplemente estamos intentando entender la enfermedad, no crear cosas mejores o diferentes. Se trata de comprender cómo enferman las neuronas humanas y ver qué podemos hacer para prevenirlo. Si quieres decir que esto es un monstruo, es tu forma de pensar. Yo no te obligo a hacer los experimentos y tampoco te obligo a tomar cualquier medicamento que pueda surgir de esta investigación.
Esto no es ‘Frankenstein’, simplemente estamos intentando entender la enfermedad
P. Usted tiene 64 años. ¿Cree que vivirá para ver un tratamiento efectivo contra el alzhéimer?
R. Sin duda. Ya tenemos los primeros tratamientos efectivos autorizados en Estados Unidos, pero no sé si se aprobarán en Europa, porque son bastante caros y los resultados no son mágicos.
P. ¿Se refiere al lecanemab [un tratamiento de la farmacéutica japonesa Eisai y la estadounidense Biogen, que elimina el amiloide y retrasa un 27% el deterioro cognitivo]?
R. Sí, al lecanemab y al donanemab [otro tratamiento similar, de la farmacéutica estadounidense Lilly, que retrasa un 35% el deterioro cognitivo], que se autorizará pronto.
P. ¿Y qué piensa del aducanumab [el primer tratamiento contra el amiloide, de Biogen, aprobado con polémica en Estados Unidos en 2021]?
R. El aducanumab ahora se ha abandonado. El ensayo clínico se hizo muy mal, sus resultados no fueron convincentes y nunca se han librado de ese estigma. Utilizaron grupos de presión para conseguir la aprobación del tratamiento. También cometieron muchos otros errores. Creo que fueron muy arrogantes al pedir hasta 50.000 dólares por cada tratamiento. Los otros dos fármacos sí tienen un expediente impecable. Hay efectos secundarios, pero son riesgos conocidos. Los resultados tampoco son espectaculares, pero ¿qué quieres con el primer fármaco? Yo era médico en París cuando apareció el sida y nadie sabía qué hacer. Llegaron las primeras píldoras y había que tomárselas cuatro veces al día para ganar una semana de vida. Dos décadas después, el sida se ha curado, básicamente. Estos primeros medicamentos contra el alzhéimer son el comienzo de una nueva era. Y necesitamos más incentivos para encontrar fármacos más baratos que disminuyan el amiloide, aunque no veamos inmediatamente la ralentización de la demencia. Hay que darle una zanahoria a la industria, porque se necesita una inversión de miles de millones para obtener un medicamento así. Necesitamos que los gobiernos prometan que, si se consigue un fármaco así, lo aprobarán. Eso acelerará tremendamente la investigación.
P. ¿A usted le asusta la idea de sufrir alzhéimer?
R. Sí, me asusta. Mi madre murió por el alzhéimer.
Me asusta la idea de sufrir alzhéimer
P. ¿Y si en los próximos 30 años no descubrimos un tratamiento efectivo?
R. Será un desastre.
P. Se calcula que habrá 150 millones de personas viviendo con demencia en 2050, casi el triple que ahora.
R. Es un desastre a nivel mundial, pero fijémonos en nuestros países: España, Bélgica, Inglaterra, Francia. Tienen un sistema sanitario muy bueno y una población envejecida. ¿Quién va a cuidar a todas estas personas? Ya necesitamos llevarnos a las mejores enfermeras y cuidadores de los países pobres para que cuiden de nuestra población envejecida. Multiplica esto por tres. Solo puedo hablar en términos de desastre si no conseguimos algún tratamiento. Yo tengo 64 años y todavía corro 15 kilómetros. La prevención es muy importante para evitar la demencia en general, pero no tanto para el alzhéimer. Necesitaremos un tratamiento, algo que puedas tomar cuando tengas 60 años y elimine el amiloide, para posponer la enfermedad cinco o seis años, lo cual sería perfecto. De lo contrario, no veo cómo saldremos adelante como sociedad.
P. ¿La investigación del alzhéimer recibe poca financiación?
R. Recibe extremadamente poca financiación. En Europa es un desastre. Yo jamás diré que el cáncer debe recibir menos dinero, creo que obtiene lo que necesita. Lo que digo es que las demencias deberían recibir lo mismo.
P. ¿Cuál es la diferencia entre la financiación del alzhéimer y la del cáncer?
R. El cáncer recibe 15 veces más, en dinero y en todo. Hay unos 55 millones de personas con cáncer en el mundo. Y hay unos 58 millones con demencia. Es un problema de la misma magnitud, pero en las bases de datos hay cuatro millones y medio de estudios sobre el cáncer y apenas 350.000 sobre neurodegeneración. Unas 15 veces más.
La investigación del alzhéimer recibe extremadamente poca financiación, 15 veces menos que el cáncer
P. Un científico español, Pío del Río Hortega, descubrió en 1919 la microglía [células del sistema nervioso que lo defienden de agresiones].
R. Es nuestro Papa.
P. ¿Cuál es el papel de la microglía en el alzhéimer?
R. Es crucial. El amiloide es un desencadenante, pero luego está la reacción de la microglía y otros tipos de células. La microglía ve al amiloide como una especie de agente infeccioso y lucha contra él. Al hacerlo, hay inflamación, lo cual no es muy saludable para el cerebro. La microglía envía señales a otras células: “¡Vengan y ayúdenme!”. Así surge una reacción celular crónica que, en mi opinión, se inicia por la microglía. Es el actor principal. Una gran parte de mi investigación se centra ahora en la microglía. Creo que descubriremos fármacos capaces de atenuar esa inflamación.
P. Un científico español afirma que pensar que el amiloide es responsable del alzhéimer es como llegar a la escena de un crimen y creer que la sangre cometió el asesinato. ¿Qué opina?
R. Quizás era lógico hace 10 o 15 años. Entiendo por qué dice eso, pero no tiene en cuenta la genética. Hay pruebas absolutamente claras de que, si tienes un problema con el amiloide, puedes morir. Es como llegar a la escena del crimen, ver una pistola y llegar a la conclusión de que, probablemente, esa pistola sea la causa.
P. ¿El amiloide es la pistola?
R. El amiloide es la pistola, sí. Pero es más complejo que una pistola, porque con una pistola disparas y el paciente está muerto. En la vida real, el amiloide está ahí y luego hay una reacción, una inflamación. Necesitamos evitar los simplismos. Es una enfermedad crónica, como el cáncer. El cuerpo, en la juventud, es capaz de mantener el amiloide en niveles saludables. En la vejez, nuestra resistencia disminuye y esto se convierte en un problema. Es una enfermedad muy lenta. Un estudio de la Asociación de Alzhéimer de Estados Unidos mostró que, si logramos un fármaco capaz de retrasar el inicio de la demencia durante cinco años, el número de afectados permanecerá en las cifras actuales. Podríamos estabilizar el problema, lo cual sería fantástico. Yo soy optimista. Ese es nuestro primer objetivo: retrasar la enfermedad cinco años. Fuente: El Pais
